La cicatrización es el proceso natural para regenerar los tejidos que han sufrido una lesión. Cuando se trata de una erosión, con afectación exclusivamente de la epidermis, ésta se restaura consiguiendo una estructura similar a la previa a la lesión. Si, por el contrario, se afectan estructuras más profundas, esta regeneración no se produce, quedando una cicatriz.
En las heridas agudas, existe un mecanismo diferente de cicatrización en función de si las lesiones son de espesor parcial o total. En las heridas de espesor parcial, los anejos están preservados. Estas estructuras sirven como reservorio de células epiteliales y la reepitelización se produce desde los bordes y el centro de la lesión. En las heridas de espesor total, dado que los anejos no están presentes, la epitelización sólo es posible desde los bordes.
Cuando se sufre una herida se producen una serie de complejos fenómenos bioquímicos que se suceden para reparar el daño. Estos procesos celulares y moleculares ocurren con cierto solapamiento temporal y se dividen para su estudio en las siguientes fases: inflamatoria, proliferativa y de remodelación.
Fase inflamatoria:
Este primer tiempo consta de una respuesta vascular y celular. Las plaquetas son las primeras células en intervenir, con su papel hemostático y su activación de la cascada de liberación de factores de crecimiento que estimulan la cicatrización. Tras una inicial vasoconstricción, se produce vasodilatación, extravasación de líquido al espacio extracelular y un bloqueo del drenaje linfático, con la consiguiente aparición de los signos cardinales de la inflamación (calor, rubor y tumor). Esta primera fase suele durar 24-48 horas, pero en algunos pacientes se puede prolongar hasta 2 semanas. En caso de una mayor duración, se trataría de una inflamación crónica, con el consiguiente retraso en la cicatrización.
Al producirse una herida, se dañan los vasos y el colágeno queda expuesto. Este colágeno y la trombina que se genera en el proceso de hemostasia, estimulan a las plaquetas, produciéndose su activación, adhesión y agregación. Las plaquetas liberan diferentes mediadores como la serotonina, tromboxano A2, fibrinógeno, fibronectina y trombospondina, con lo que se mantiene activo el proceso de agregación para frenar el potencial sangrado. El fibrinógeno derivado de las plaquetas se convierte en fibrina, que actúa como matriz para monocitos y fibroblastos. La liberación de prostaciclina por las células endoteliales inhibe la agregación plaquetaria, por lo que limita la extensión del proceso. En esta fase inflamatoria es esencial el papel de factores de crecimiento, como el PDGF (Factor de crecimiento derivado de las plaquetas), con propiedades quimiotácticas, angiogénicas y mitogénicas.
En las primeras horas de la fase inflamatoria, los neutrófilos y los monocitos son las células predominantes en el lugar de la lesión. Posteriormente, su número disminuye y aumenta la cantidad de macrófagos.
Fase proliferativa:
En esta segunda fase predomina la respuesta celular y es la etapa en la que se crea una barrera permeable (reepitelización), se establece un adecuado aporte sanguíneo (revascularización) y un refuerzo del tejido dañado (fibroplasia).
La epitelización se define como la formación de epitelio sobre una zona desprovista de él. Implica la migración de las células epiteliales desde los bordes de la herida hacia el centro. Este proceso comienza horas después del daño tisular. Los queratinocitos de los bordes de la herida sufren cambios estructurales, rompen sus uniones celulares y con la membrana basal, y quedan libres para migrar sobre la superficie de la lesión, gracias a la formación de microfilamentos de actina intracelulares. En las heridas de espesor parcial, las estructuras anexiales que persisten en el lecho contribuyen a la reepitelización.
Las células epidérmicas secretan colagenasas y activador de plasminógeno. La producción de plasmina promueve la disolución del coágulo y permite la migración de los queratinocitos. Cuando la reepitelización se completa, las células epidérmicas recuperan sus uniones intercelulares y con la membrana basal. El ambiente húmedo favorece la reepitelización de las heridas. Diferentes estudios muestran los beneficios de la cura oclusiva para limitar la inflamación, restaurar la función barrera e incrementar la hidratación cutánea (Mustoe, 2011).
Angiogénesis:
La migración y proliferación de las células endoteliales para formar nuevos vasos en lecho de la herida depende de la fibronectina, heparina y factores de crecimiento liberados por las plaquetas y macrófagos. La familia de Factores de Crecimiento Fibroblásticos (FGF) y el Factor de Crecimiento Vascular Endotelial (VEGF) son potentes estímulos que promueven la neovascularización. Las trombospondinas son inhibidores endógenos de la angiogénesis que limitan el proceso.
Fibroplasia:
El fibroblasto es la célula responsable de la producción de colágeno, elastina, fibronectina, glicosaminoglicanos y proteasas. Su número aumenta en la herida cuando disminuye la inflamación.
La fibroplasia comienza de 3 a 5 días tras la aparición de la herida, y puede durar 2-4 semanas. La migración y proliferación de los fibroblastos se produce con la estimulación de la fibronectina, PDGF, FGF, Factor de Crecimiento Transformante (TGF), entre otros.
La síntesis y depósito de colágeno es esencial. Se secreta al espacio extracelular en forma de procolágeno, que se agrega formando tropocolágeno y posteriormente filamentos y fibras de colágeno. Este proceso ocurre en un gel matricial formado por glicosaminoglicanos, ácido hialurónico, condroitín sulfato, dermatansulfato y heparansulfato, producidos por los fibroblastos. La cantidad de colágeno en la herida está limitada por las colagenasas y otros factores que pueden destruirlo.
Aproximadamente el 80% del colágeno en la piel normal es tipo I, el resto tipo III. Por el contrario, el colágeno tipo III es el componente esencial del tejido de granulación temprano y abundante en el tejido embrionario
Fase de remodelación:
La remodelación del colágeno durante esta fase depende del balance entre su síntesis y destrucción, a lo que contribuyen las colagenasas y otras metaloproteinasas de matriz. Para regular este proceso, los inhibidores de las metaloprotesas tisulares limitan la acción de estas enzimas proteolíticas.
El colágeno se organiza, la fibronectina desaparece y el ácido hialurónico y los glicosaminoglicanos son reemplazados por proteoglicanos. El colágeno tipo III es sustituido por colágeno tipo I.
Esta fase comienza aproximadamente a las 3 semanas de la producción de la herida, cuando la cantidad de colágeno en el lecho se mantiene estable.
Las citoquinas son unas proteínas mediadoras esenciales en el proceso de curación, liberadas por diferentes células, que pueden actuar de manera autocrina, paracrina o endocrina. Entre las citoquinas más importantes en esta fase se encuentran el Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF), FGF, PDGF, Factor de Crecimiento Transformante beta (TGFb), Factor de Crecimiento Vascular Endotelial (VEGF).
Cronificación de las heridas:
A pesar de un diagnóstico y un manejo adecuados, incluso en unidades especializadas de úlceras crónicas, hasta un 20% de las úlceras no evolucionan favorablemente (Velasco, 2011).
El ambiente bioquímico que promueve la cronicidad de estas lesiones se define por una prolongación de la fase inflamatoria debido a aumento de las citoquinas pro-inflamatorias y la actividad de las metaloproteasas, con el consiguiente déficit de factores de crecimiento y de fibrina. La hipoxia y necrosis tisular, así como las infecciones de repetición, promueven el exceso de enzimas proteolíticas, las metaloproteasas, que destruyen la matriz extracelular e impiden la cicatrización (Sánchez et al, 2012). La cantidad de metaloproteasa 9 (MMP9) se correlaciona con la duración y cronificación de una herida, al contrario que la fibronectina, dado que su presencia estimula la cicatrización. Para conseguir una intervención exitosa con estos pacientes, ha de cortarse este círculo vicioso. En este contexto, el control de la inflamación, el aporte de factores de crecimiento y la modulación de la acción de las metaloproteasas en la herida son estrategias terapéuticas interesantes.
Si quieres saber más sobre las metaloproteasas: MMPs made easy
Referencias:
Also available in: English (Inglés)
[…] Si queréis saber más sobre la fisiología del proceso de cicatrización, podéis leer Pinceladas sobre la cicatrización. […]
[…] comentamos en el post de Pinceladas sobre la cicatrización, independientemente de su causa, todas las úlceras crónicas comparten una misma característica: […]
[…] Porque puede influir en la fase final de la cicatrización, denominada remodelación, para conseguir un mejor resultado estético, funcional y de bienestar. Durante la fase de remodelación, que puede mantenerse años, ha de disminuir la producción de colágeno, que se reorganizará para intentar lograr una fuerza tensora hasta el 80% de la piel sana. El exceso de tejido cicatricial puede dar lugar a una cicatriz hipertrófica (roja, sobreelevada, empeora meses después de la producción de ha herida y mejora espontáneamente en los siguientes 1-2 años) o a un queloide (se extiende más allá de los límites de la herida original y no mejora sin tratamiento). Para recordar las fases de la cicatrización, puedes leer el post “Pinceladas sobre la cicatrización” […]
[…] Como en cualquier herida, tras el daño producido por una quemadura, se inicia un proceso en el que las células y moléculas implicadas van variando con el tiempo. Por ello, para facilitar su estudio, el proceso de cicatrización se divide en fases, aunque realmente estas fases están solapadas (ver post Pinceladas sobre la cicatrización) […]